Perubahan Farmakokinetik pada Geriatri

             Geriatri didefinisikan sebagai individu berusia di atas 60 tahun dan sering kali perubahan-perubahan yang terjadi pada geriatri dibandingkan dengan keadaannya pada usia produktif dikaitkan dengan terjadinya proses penuaan (WHO, 2013). Penuaan merupakan akumulasi perubahan yang progresif. Penuaan dapat menurunkan kemampuan untuk mengatasi tekanan ekstemal. Selain itu, variabilitas antarindividu dalam respon fisiologis meningkat dengan peningkatan usia. Penuaan bukanlah entitas tunggal tetapi istilah kolektif yang mewakili jumlah efek kumulatif pada tingkatan molekul, selular dan tingkat jaringan. Karakteristik umum dari penuaan adalah menurun hingga hilangnya fungi organ tubuh, misalnya nefron, alveoli atau neuron. Karakteristik selanjutnya adalah terganggunya beberapa proses regulasi yang mengintegrasikan fungsional antara sel-sel dan organ. Akibatnya, ada kegagalan untuk mempertahankan homeostasis di bawah kondisi-kondisi stres fisiologis tersebut (Mangoni and Jackson, 2003).

          Hilangnya fungsional organ tubuh ini dikaitkan dengan penurunan kualitas hidup dan peningkatan kerentanan. Penuaan tidak semata-mata merupakan penurunan fungsional secara progresif, tetapi  juga terjadi perubahan anatomi dan fisiologi tubuh yang mungkin menyebabkan dekompensasi pada sistem tubuh. Perubahan fisiologis organ tubuh yang berkaitan dengan penuaan dapat mempengaruhi farmakokinetik suatu obat (penyerapan obat, distribusi, metabolisme, dan ekskresi). Suatu keputusan untuk pemberian obat-obatan pada pasien geriatri termasuk penentuan regimen dosis perlu mempertimbangkan perubahan farmakokinetik yang terjadi pada pasien geriatri tersebut, sehingga dapat memberikan outcome yang diharapkan (Mangoni and Jackson, 2003). Berikut akan dibahas perubahan fisiologis beberapa organ tubuh yang penting yang dapat berpengaruh terhadap farmakokinetik obat.

1. Struktur dan fungsi jantung

          Penuaan menghasilkan perubahan kardiovaskular, termasuk mengurangi elastisitas aorta dan  arteri besar. Hal ini menghasilkan tekanan sistolik arteri yang lebih tinggi, meningkatkan impedansi ke ventrikel kiri, dan selanjutnya hipertrofi pada ventrikel kiri serta fibrosis interstitial. Penurunan tingkat relaksasi miokard juga terjadi. Ventrikel kiri menjadi kaku dan membutuhkan waktu lebih lama untuk relaksasi dan mengalami diastole, sehingga akan meningkatkan waktu kontraksi atrial dalam memberikan volume akhir diastolik yang normal pada ventrikel kiri (Mangoni and Jackson, 2003).

          Penuaan dikaitkan dengan penurunan intrinsik denyut jantung. Respon terhadap perubahan ini berbeda antara usia muda dan geriatri, dimana pada usia muda curah jantung dipertahankan dengan meningkatkan denyut jantung sedangkan pada geriatri akan mengandalkan peningkatan volume untuk mengkompensasi. Selama olahraga, respon takikardi berkurang. Pada beberapa geriatri, curah jantung dikelola oleh peningkatan volume, namun pada beberapa lainnya tidak terjadi kompensasi sehingga kebutuhan oksigen dikurangi (Mangoni and Jackson, 2003).

2. Sistem ginjal

          Massa ginjal menurun sejalan dengan penuaan. Hal tersebut mencerminkan pengurangan nefron. Perubahan vaskular intra-renal juga terjadi, yang terdiri dari hialinisasi berkas pembuluh darah yang menyebabkan berkurangnya aliran darah dalam arterioles aferen di korteks ginjal. Tidak ada perubahan di pembuluh darah medula yang dilaporkan pada kasus penuaan, namun terjadi penurunan aliran plasma ginjal maupun laju filtrasi glomerular pada kondisi penuaan tetapi penurunan tersebut tidak seragam atau konsisten. Meskipun terjadi penurunan laju filtrasi glomerulus, tidak ada peningkatan pada kreatinin plasma karena terjadi kehilangan massa otot yang berkaitan dengan usia. Oleh karena itu, kreatinin bukan merupakan indikator yang tepat untuk laju filtrasi glomerular pada geriatri. Penanda lain seperti serum cystatin C tidak memberikan keuntungan signifikan atas kreatinin untuk pengukuran klirens kreatinin (Mangoni and Jackson, 2003).

          Keseimbangan asam-basa dipertahankan di bawah kondisi  fisiologis, tetapi terjadi penurunan respon yang ditunjukkan dengan ketidakmampuan untuk menangani beban asam, yang mungkin dikarenakan kerusakan sekresi tubular ginjal oleh ion amonium. Kemampuan untuk memekatkan urin selama kekurangan air juga berkurang. Hal ini mungkin disebabkan oleh ketidakmampuan dan penurunan jumlah nefron, sementara muatan zat terlarut meningkat atau peningkatan perfusi dari glomeruli juxtamedullary. Pada penuaan juga terjadi ketidakseimbangan garam dalam tubuh. Perubahan regulasi garam dan air juga berkaitan dengan perubahan mekanisme haus. Berkurangnya rasa haus telah dilaporkan pada subjek geriatri selama terjadi kekurangan air dalam tubuh, meskipun terjadi kenaikan yang cukup besar dalam osmolalitas plasma. Mekanisme yang mungkin dilakukan termasuk mengurangi sensasi kekeringan mulut dan peningkatan aktivitas renin-angiotensin-aldosteron (Mangoni and Jackson, 2003).

3. Sistem pencernaan

3.1 Lambung dan duodenum

          Perubahan utama pada lambung dan duodenum melibatkan sekresi asam klorida dan pepsin yang mengalami penurunan hingga di bawah kondisi normal. Ini mungkin akibat langsung dari perubahan sel dalam mensekresi enzim dan perubahan regulasi organ atau hormonal dan saraf. Sebaliknya, pengosongan lambung pada geriatri sama halnya dengan yang subyek usia muda (Mangoni and Jackson, 2003).

3.2 Usus kecil

          Penuaan disertai dengan berkurangnya penyerapan beberapa zat, misalnya gula, kalsium, zat besi, sementara pencernaan dan motilitas tetap atau relatif tidak berubah (Mangoni and Jackson, 2003).

3.3 Usus besar

          Beberapa penelitian menyelidiki hubungan antara usia dan motilitas kolon telah menunjukkan hasil yang bertentangan. Pada suatu penelitian, geriatri memiliki waktu transit kolon yang lebih lambat daripada subyek usia muda. Tidak ada perubahan yang signifikan pada waktu transit kolon berkaitan dengan usia yang telah diamati dalam penelitian-penelitian terbaru yang membandingkan antara usia muda dan setengah baya (Mangoni and Jackson, 2003).

4. Pankreas

          Belum diketahui secara pasti mengenai efek penuaan pada sekresi pankreas. Secara umum pengaruhnya pada enzim, yaitu amilase tetap konstan sedangkan enzim lain (lipase, tripsin) menurun secara drastis. Stimulasi sekresi getah pankreas dan konsentrasi bikarbonat tetap tidak berubah (Mangoni and Jackson, 2003).

5. Hati

          Geriatri dikaitkan dengan reduksi progresif pada volume hati dan aliran darah hati. Perubahan struktur hati dan fungsi enzimatik juga terjadi pada penuaan. Pada geriatri yang sehat, tes fungsi hati rutin yang melibatkan metabolisme dan eliminasi melalui pewarna spesifik, radioisotop, dan sintesis protein tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara individu yang berusia 50-69 dan 70-89 tahun (Mangoni and Jackson, 2003).

6. Respon neuroendokrin

          Penuaan disertai dengan perubahan respon neuroendokrin terhadap stres psikososial maupun fisik. Secara khusus, perubahan fungsi dari hipotalamus-pituitary-adrenal (HPA) telah diteliti. Aktivasi HPA berlebih dan hipersekresi glukokortikoid dapat menyebabkan atrofi dendritik pada neuron hippocampal, sehingga menyebabkan gangguan belajar dan gangguan memori (Mangoni and Jackson, 2003).

          Kerusakan atau kehilangan neuron hippocampal menyebabkan gangguan inhibisi feedback HPA dan sekresi glukokorticoid, yang menyebabkan kerusakan lebih lanjut akibat konsentrasi glukokortikoid tinggi. Dengan demikian, glukokortikoid dapat membuat peka neuron hippocampal sehingga terjadi kematian sel dan / atau gangguan fungsional pada neuron hippocampal tersebut, hal ini menjadi efek tidak langsung yang terjadinya tergantung usia (Mangoni and Jackson, 2003).

7. Komposisi tubuh

          Perubahan yang signifikan dalam komposisi tubuh terjadi pada geriatri. Terjadi pengurangan progresif pada total air dalam tubuh dan massa tubuh tanpa lemak, sehingga relatif terjadi peningkatan lemak tubuh (Mangoni and Jackson, 2003).

Implikasi farmakokinetik

1. Absorpsi obat

          Meskipun penelitian sebelumnya melaporkan efek yang berkaitan dengan penuaan termasuk penurunan sekresi asam lambung dan pengosongan lambung, penurunan aliran darah splanknikus, dan daya serap usus kecil, yang kemungkinan karena efek keadaan penyakit yang diderita geriatri, namun laporan yang lebih baru belum dikonfirmasi mengenai temuan ini pada subyek sehat (Mangoni and Jackson, 2003; Hilmer et al., 2007).

          Studi farmakokinetik tentang pengaruh penuaan pada absorpsi obat telah memberikan hasil yang bertentangan. Sementara beberapa penelitian tidak menunjukkan perbedaan signifikan berkaitan usia dengan tingkat penyerapan obat yang berbeda, penyerapan vitamin B12, zat besi dan kalsium melalui mekanisme transpor aktif berkurang sedangkan penyerapan levodopa meningkat. Beberapa perbedaan dalam hasil yang diperoleh dari penelitian ini mungkin disebabkan karena metode yang berbeda untuk menilai absorpsi obat (Mangoni and Jackson, 2003).

2. First-pass metabolisme dan bioavailabilitas

          Penuaan dikaitkan dengan penurunan first-pass metabolisme. Ini mungkin disebabkan oleh penurunan massa hati dan aliran darah dalam hati. Akibatnya, ketersediaan hayati obat yang melalui first-pass metabolisme seperti propranolol dan labetalol dapat secara signifikan meningkat. Di sisi lain, beberapa ACE inhibitor seperti enalapril dan perindopril yang merupakan pro-drug, memerlukan aktivasi di hati. Oleh karena itu, aktivasi first-pass mereka mungkin diperlambat atau dikurangi dengan bertambahnya umur (Mangoni and Jackson, 2003; Hilmer et al., 2007).

3. Distribusi obat

          Sebagai konsekuensi dari perubahan yang berkaitan dengan usia dalam komposisi tubuh, obat yang bersifat polar atau larut dalam air cenderung memiliki volume distribusi (V) yang lebih kecil, sehingga menghasilkan tingkat serum lebih tinggi pada geriatri. Gentamicin, digoxin, etanol, teofilin, dan cimetidine termasuk dalam kategori ini. Loading dose digoxin perlu dikurangi untuk mengakomodasi perubahan ini (Mangoni and Jackson, 2003; Hilmer et al., 2007).

          Di sisi lain, senyawa nonpolar atau cenderung larut dalam lemak memiliki nilai V yang lebih besar dengan terjadinya penuaan. Efek utama dari peningkatan V adalah perpanjangan waktu paruh (t_1/2). Peningkatan V dan t_1/2 telah diamati untuk obat-obatan seperti diazepam, thiopentone, lignocaine, dan chlormethiazole. Penurunan V untuk obat yang larut dalam air cenderung seimbang dengan penurunan klirens ginjal (CL) dengan sedikit efek pada t_1/2,z, seperti yang ditunjukkan dalam persamaan berikut:

dimana, t_1/2,z adalah waktu paruh eliminasi

          Ln(2) adalah 0,693

          V adalah volume distribusi, dan

          CL adalah klirens

(Mangoni and Jackson, 2003)

4. Ikatan Protein

          Senyawa asam (diazepam, phenytoin, warfarin, asam salisilat) berikatan dengan albumin sedangkan obat-obatan basa (lignocaine, propranolol) mengikat α1-asam gliko-protein. Meskipun tidak ada perubahan substansial yang berkaitan dengan usia pada konsentrasi dari kedua protein ini telah diteliti, albumin umumnya berkurang pada kondisi malnutrisi atau penyakit akut sedangkan a1-asam glikoprotein meningkat selama sakit akut. Namun, hal penting dari perubahan tersebut masih harus dijelaskan sebagai faktor utama yang menentukan efek obat yaitu konsentrasi obat bebas. Meskipun ikatan protein plasma secara teoritis berkontribusi terhadap interaksi obat atau efek fisiologis untuk obat yang sangat terikat protein, relevansi klinis mungkin terbatas. Alasan untuk ini adalah terkait dengan fakta bahwa efek awal dan efek sementara dari ikatan protein pada konsentrasi plasma bebas secara cepat diimbangi dengan efeknya pada klirens (Mangoni and Jackson, 2003; Hilmer et al., 2007).

5. Klirens obat

          Penurunan fungsi ginjal pada geriatri, khususnya laju filtrasi glomerulus, mempengaruhi jelas klirens berbagai obat-obatan yang larut dalam air seperti antibiotik, diuretik, digoxin, β-adrenoreseptor bloker yang larut dalam air, lithium, dan obat anti-inflamasi nonsteroid. Efek klinis yang perlu diperhatikan dari pengurangan ekskresi ginjal yaitu terjadinya toksisitas obat. Obat dengan indeks terapeutik yang sempit seperti antibiotik aminoglikosida, digoxin, dan lithium cenderung memiliki efek samping serius jika mereka menumpuk walaupun hanya dalam jumlah yang sedikit berlebih daripada yang dimaksudkan. Namun, penelitian terbaru telah mempertanyakan pentingnya penuaan pada penurunan fungsi ginjal dalam mempengaruhi farmakokinetik. Meskipun klirens kreatinin sedikit berkurang pada geriatri yang sehat, ekskresi atenolol, hydrochlorothiazide dan triamterene mirip dengan subyek muda (Mangoni and Jackson, 2003; Hilmer et al., 2007).

6. Liver

         

Klirens obat oleh hati tergantung pada kapasitas hati untuk mengekstraksi obat dari darah melewati organ dan jumlah aliran darah hati, seperti yang digambarkan oleh rumus berikut:

dimana, E adalah rasio ekstrasi steady-state

          Q adalah aliran darah hati (jumlah aliran darah portal hati dan aliran darah arterial      hati)

          [Ca] adalah konsentrasi obat pada vena portal dan arteri hati

          [Cv] adalah konsentrasi obat meninggalkan hati pada vena hepatik

          CL_liver adalah klirens oleh hati

Oleh karena itu, klirens oleh hati tergantung pada aliran darah dan rasio ekstraksi, serta tergantung pada kapasitas metabolisme hati (Mangoni and Jackson, 2003; Hilmer et al., 2007).

          Obat dapat diklasifikasikan menjadi tiga kelompok sesuai dengan rasio ekstraksinya: rasio ekstraksi tinggi (E> 0,7 seperti chlormethiazole, dekstropropoksifen, gliseril nitrat, lignocaine, petidin, dan propranolol), menengah (E 0,3-0,7 seperti aspirin, codeine, morfin, dan triazolam), dan rendah (E <0,3 seperti carbamazepine, diazepam, phenytoin, teofilin, dan warfarin). Ketika E tinggi, CL lajunya dibatasi oleh perfusi. Ketika E rendah, Cv sama dengan Ca dan perubahan aliran darah menghasilkan perubahan kecil pada CL. Oleh karena itu, penurunan aliran darah hati dengan penuaan terutama akan mempengaruhi klirens obat dengan rasio ekstraksi tinggi (Mangoni and Jackson, 2003).

          Beberapa studi telah menunjukkan penurunan signifikan pada klirens berbagai obat yang dimetabolisme melalui jalur fase-1 dalam hati. Faktor utama hal tersebut kemungkinan direpresentasikan oleh perubahan yang berkaitan dengan usia pada ukuran dan aliran darah hati sebagai aktivitas enzim pemetabolisme obat. Penelitian pada jaringan hati manusia menunjukkan bahwa aktivitas mono-oxygenase dipelihara bahkan pada usia lanjut. Hasil ini telah dikonfirmasi oleh penelitian in vivo menggunakan radiolabelled tes napas eritromisin sebagai penyelidikan aktivitas CYP3A. Tidak jelas apakah respon enzim berubah dengan penuaan pada manusia. Beberapa penelitian farmakokinetik telah melaporkan bahwa faktor-faktor seperti merokok tidak menginduksi metabolisme obat pada geriatri pada tingkat yang sama seperti pada orang yang lebih muda. Penulis lain melaporkan klirens teofilin serupa pada perokok tua dan muda. Bukti mengenai inhibisi enzim pada penuaan adalah lebih konsisten, sebagian besar penelitian pada manusia menunjukkan inhibisi enzim yang mirip dengan subyek muda. Kurang banyak usaha telah diarahkan untuk menyelidiki efek penuaan pada metabolisme konjugatif. Secara umum, penelitian melaporkan tidak ada efek mayor dari penuaan pada jalur metabolisme fase 2 melalui konjugasi. Jalur metabolisme fase 2 melalui konjugasi, terpelihara pada geriatri sehat tetapi mengalami penurunan pada geriatri yang lemah. Misalnya, konjugasi parasetamol menurun pada geriatri yang lemah tetapi tidak pada geriatri yang sehat (Mangoni and Jackson, 2003; Hilmer et al., 2007).

          Baru-baru ini, telah diteliti bahwa pengurangan fungsi ginjal secara signifikan dapat mempengaruhi tidak hanya ekskresi obat melalui ginjal, tetapi juga metabolisme obat dalam hati. Penurunan aktivitas sitokrom P450 hati, secara sekunder mengurangi ekspresi gen, telah diteliti pada gagal ginjal. Oleh karena itu, pengurangan fungsi ginjal terkait penuaan, berpotensi mempengaruhi metabolisme obat di hati. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi masalah ini (Mangoni and Jackson, 2003; Hilmer et al., 2007).

 

DAFTAR PUSTAKA

WHO.2013. Definition of an Older or Elderly Person. (cited 2013 December, 29th).Available from: http://www.who.int

Mangoni, A. A. andJackson, S. H. D. 2003. Age-Related Changes in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics:Basic Principles and Practical Applications. Br J Clin Pharmacol. 57 (1): 6 – 14.

 Hilmer, S.N., McLachlan, A.J. and LeCouteur, D.G. 2007. Clinical Pharmacology in The Geriatric Patient. Fundamental & Clinical Pharmacology.21: 217–230.